MG不朽情缘官网干货WHO《临床试|清舞比翼双飞|验用药品 GMP 指南》中英文

　　mg免费游戏试玩平台ღღღ◈◈，不朽情缘官方网站ღღღ◈◈！不朽情缘模拟器ღღღ◈◈。不朽情缘MGღღღ◈◈，不朽情缘游戏官网入口手机版中药研发ღღღ◈◈。不朽情缘网站ღღღ◈◈，不朽情缘官方版ღღღ◈◈，由于旧版本发布日期较早ღღღ◈◈，最近对COVID-19疗法进行检查时有了新的指南需求ღღღ◈◈，WHO预认证小组—检查服务（PQTINS）提出了修订WHO人用临床试验用药品GMP的紧迫性ღღღ◈◈。ECSPP第55次会议同意了该建议ღღღ◈◈。

　　本次更新的目的是使得指南与当前GMP要求和趋势相一致ღღღ◈◈，并在内容上与其它相关国际指南的原则保持一致ღღღ◈◈。

　　临床试验用药品用于测试目的ღღღ◈◈，作为临床试验中的参比ღღღ◈◈，用于未经批准的适用症ღღღ◈◈，获得关于批准剂型的更多信息ღღღ◈◈。

　　这些药品有时不受GXP和检查法律和法规条款监管ღღღ◈◈。这些复杂性ღღღ◈◈，如缺少高层次GMP要求ღღღ◈◈、污染和交叉污染风险ღღღ◈◈、临床试验设计ღღღ◈◈、设盲和随机分配ღღღ◈◈，更增加了风险MG不朽情缘官网ღღღ◈◈。此外ღღღ◈◈，有时临床试验用药品的效价和毒性知识亦不完整ღღღ◈◈。

　　为了尽可能降低风险ღღღ◈◈，确保临床试验的结果不受因生产情况不够好而引导起的安全性不足ღღღ◈◈、质量或有效性不足的影响ღღღ◈◈，临床试验药品应按有效的质量管理体系和本指南中的建议进行生产和管理ღღღ◈◈。

　　程序应灵活ღღღ◈◈，以便在必要时进行修改ღღღ◈◈，因为对工艺的了解会随时间推移而增加ღღღ◈◈，并且应符合产品开发的阶段ღღღ◈◈。

　　选择适当的剂型用作临床试验是很重要的ღღღ◈◈。虽然在早期临床中可以使用与最终剂型差异很大的剂型）例如ღღღ◈◈，使用胶囊而不是片剂）ღღღ◈◈，但是在三期临床研究中ღღღ◈◈，剂型应与商业化规格相似ღღღ◈◈，否则这些试验可能无法证明上市药品具有有效性和安全性ღღღ◈◈。如果临床试验用剂型与商业化剂型差异很大ღღღ◈◈，则应向注册机构提交数据证明最终剂型在生物利用度和稳定性方面与临床试验所用剂型是一致的ღღღ◈◈。

　　临床试验用药品的质量应适当ღღღ◈◈。例如ღღღ◈◈，三期临床的剂型应按常规生产药品要求进行表征ღღღ◈◈，得到相同水平的保障ღღღ◈◈。

　　应具备经过全面设计的ღღღ◈◈、规定明确的ღღღ◈◈、有文件记录的质量管理体系并正确实施之ღღღ◈◈。高级管理人员应承担此责任ღღღ◈◈，以及临床试验药品的质量责任ღღღ◈◈。

　　质量体系应包括准备应用于产品所有生命周期阶段的GXPღღღ◈◈，包括技术转移ღღღ◈◈，以及生产和试验场所之间的交接（例如ღღღ◈◈，运输ღღღ◈◈、存贮和标签）ღღღ◈◈。

　　质量风险管理体系应覆盖对产品质量风险的系统性评估流程ღღღ◈◈、控制ღღღ◈◈、沟通和审核ღღღ◈◈，并最终保护试验对象和患者ღღღ◈◈。

　　保存质量风险管理程序和记录ღღღ◈◈，质量风险管理流程工作的水平ღღღ◈◈、正式程度以及文件记录水平应与风险水平相称

　　委任的人员应具备产品开发和临床试验的广泛知识MG不朽情缘官网ღღღ◈◈，确保具备符合本指南和其它相关GXP指南要求的体系ღღღ◈◈。

　　参与临床试验用药品开发ღღღ◈◈、生产和检测的人员应经过相关GXP和临床试验用药品专用要求的适当培训ღღღ◈◈。

　　优良文件记录是质量管理体系的基石ღღღ◈◈。文件记录应经过适当设计ღღღ◈◈、起草ღღღ◈◈、审核和分发ღღღ◈◈，亦应适合于其既定用途ღღღ◈◈。

　　由于临床试验药品在开发过程中会获得新的经验ღღღ◈◈，质量标准可能会按书面程序进行变更ღღღ◈◈。变更应由负责人员批准ღღღ◈◈。每个新版本均应考虑最新数据和信息ღღღ◈◈、现行技术ღღღ◈◈、法规和药典要求ღღღ◈◈。之前的版本应可追溯ღღღ◈◈，应记录变更理由ღღღ◈◈。应考虑变更对所有正在进行的临床试验ღღღ◈◈、药品质量ღღღ◈◈、稳定性ღღღ◈◈、生物利用度和生物一致性（如适用）ღღღ◈◈。

　　指令应为书面（例如ღღღ◈◈，纸质或电子方式）ღღღ◈◈，经过批准MG不朽情缘官网ღღღ◈◈，其中包括有足够的详细信息ღღღ◈◈，包括经过批准的药品质量标准文件（见下）和相关临床试验方案（适当时）以避免任何混淆ღღღ◈◈。

　　如果要使用商业可及药品作为参比药品ღღღ◈◈，如用于生物等效性研究ღღღ◈◈，则相关文件记录如采购订单ღღღ◈◈、发票ღღღ◈◈、存贮和运输记录均应保存备查ღღღ◈◈。

　　药品标准文件应包括有准备详细的加工ღღღ◈◈、包装ღღღ◈◈、质量检测ღღღ◈◈、批放行ღღღ◈◈、存贮条件和/或运输方面书面指导书所需的信息ღღღ◈◈。

　　一般来说ღღღ◈◈，应有详细的生产配方ღღღ◈◈、加工和包装指令和记录ღღღ◈◈。如果不可能得到清舞比翼双飞ღღღ◈◈，则应为每个生产操作或供应操作提供其它的明确的书面指令和书面记录ღღღ◈◈。

　　由于临床研究药品在开发中会获得新的经验ღღღ◈◈，生产配方和加工指令可能会根据文件程序进行变更ღღღ◈◈。每个新版本均应考虑最新数据和信息ღღღ◈◈、现行技术ღღღ◈◈、法规和药典要求ღღღ◈◈。之前的版本应可追溯ღღღ◈◈，应记录变更理由ღღღ◈◈。应考虑变更对所有正在进行的临床试验ღღღ◈◈、药品质量清舞比翼双飞ღღღ◈◈、稳定性ღღღ◈◈、生物利用度和生物一致性（如适用）ღღღ◈◈。

　　应在开始包装操作之前指定要包装的单位数量ღღღ◈◈。其中包括进行QC检测所需的单位数量ღღღ◈◈，以及临床试验所用各批次中抽样后作为留样的数量ღღღ◈◈。应按规定的时间进行数量衡算（必要时）ღღღ◈◈，并在包装和贴标过程结束之后进行数量衡算ღღღ◈◈。

　　如果向受试对象提供了说明书或卡片ღღღ◈◈，在上面写明了相关详细信息ღღღ◈◈，并要求受试对象保留该信息ღღღ◈◈，则产品信息ღღღ◈◈、临床试验和紧急揭盲的主要联系人电话号码和地址不需出现在标签上ღღღ◈◈。

　　如果在内包装上无法显示所有需要的信息ღღღ◈◈，则外包装应有标签写明这些信息ღღღ◈◈。内包装仍应含有一些信息如申办人名称ღღღ◈◈、合同研究机构或研究员名称ღღღ◈◈，给药途径ღღღ◈◈，批号和/或代码ღღღ◈◈，试验索引号和试验对象编号ღღღ◈◈。

　　如果有必要变更最迟使用日期ღღღ◈◈，则应在临床试验用药品上加贴其它标准MG不朽情缘官网ღღღ◈◈。该加贴标准应写明新的最迟使用日期ღღღ◈◈，并重复写明批号ღღღ◈◈。该贴标动作应根据GMP要求和SOP执行ღღღ◈◈，并由第二人复核ღღღ◈◈。该加贴标签动作应记录在试验文件和批记录中ღღღ◈◈。

　　加工ღღღ◈◈、包装和检测记录应按操作顺序记录详细信息ღღღ◈◈，可以准确追溯ღღღ◈◈。记录中应包括有所有相关备注ღღღ◈◈，这些备注增加了药品的现有知识ღღღ◈◈，使用可以进行和反映出变更和改进生产操作ღღღ◈◈，并说明所用程序的理由ღღღ◈◈。

　　设施的平面布局和设计应尽可能降低错误和混淆的风险ღღღ◈◈，能够执行有效清洁和维护ღღღ◈◈，以避免污染ღღღ◈◈、交叉污染ღღღ◈◈，不会对药品质量产生不良影响ღღღ◈◈。

　　由于对有些物料的毒性可能并不完全了解ღღღ◈◈，因此清洁应特别重要ღღღ◈◈。应遵守经过验证的清洁程序ღღღ◈◈，以避免交叉污染ღღღ◈◈。在清洁之后进行目视检查ღღღ◈◈、取样和检测程序应恰当ღღღ◈◈，清洁后所用的可接受限度应可论证ღღღ◈◈。如果使用了清洁剂ღღღ◈◈，则其选择应可论证ღღღ◈◈。

　　如果通过风险评估认为可以接受ღღღ◈◈，则可考虑采用周期生产方式ღღღ◈◈。另一些情况下ღღღ◈◈，如果有风险则应使用专用设施或封闭设施ღღღ◈◈。

　　设施和公用设施的平面布局ღღღ◈◈、设计ღღღ◈◈、安装和使用应尽可能降低犯错的风险ღღღ◈◈，使得可以执行有效清洁和维护ღღღ◈◈，以避免交叉污染ღღღ◈◈、灰尘和脏物累积ღღღ◈◈，总体来说ღღღ◈◈，避免药品质量受到不良影响ღღღ◈◈。

　　临床试验用药品生产一致性可能会受到起始物料质量的影响ღღღ◈◈。因此要规定其物理ღღღ◈◈、化学和微生物特性（适当时）ღღღ◈◈，在质量标准中形成书面文件并进行控制ღღღ◈◈。

　　应具备活性成分和辅料（以及包材）质量的详细信息ღღღ◈◈，这样才有可能认识并允许（必要时）在生产中有任何波动ღღღ◈◈。

　　应使用来自权威来源（WHO或国家标准）的对照品（如有）ღღღ◈◈，否则活性成分的对照品应由临床试验用药品的生产方ღღღ◈◈，或者由活性成分生产方制备ღღღ◈◈、检测并放行作为对照品ღღღ◈◈，用于该药品的生产ღღღ◈◈。

　　如果在试验中要将临床试验用药品与一个已上市的药品进行比较ღღღ◈◈，则应采取措施确保参比制剂（最终制剂ღღღ◈◈，包装材料ღღღ◈◈，存贮条件等）的完整性和质量清舞比翼双飞ღღღ◈◈。

　　如果药品有重大改变ღღღ◈◈，则应有数据（例如ღღღ◈◈，稳定性ღღღ◈◈，溶出比较）证明这些改变不会影响药品的原来质量特性ღღღ◈◈。

　　临床试验用药品（二期晚期和三期）应尽可能在经过批准的设施中生产ღღღ◈◈。临床试验用药品在中试工厂或小规模设施中的生产批量可能有较大差异ღღღ◈◈，与商业化批量不同ღღღ◈◈。

　　用于已批准商业化批次的正常生产线ღღღ◈◈，如果安瓿ღღღ◈◈、片剂或其它剂型ღღღ◈◈，订单数量足够大ღღღ◈◈，有时用于临床试验药品的生产

　　如果将活动外包给合同场所ღღღ◈◈，则合同中应清楚写明内部联系人ღღღ◈◈、各方负责人ღღღ◈◈，是符合GMP还是符合本指南ღღღ◈◈，要生产或检测的产品是用于临床试验的ღღღ◈◈。合同双方进行紧密合作是非常必要的ღღღ◈◈。

　　由于工艺验证可能在产品开发阶段并未完成ღღღ◈◈，应根据风险管理原则和相似产品的经验识别出临时质量属性ღღღ◈◈、工艺参数和中控ღღღ◈◈。

　　如果使用了“设盲”标签ღღღ◈◈，临床试验用药品的包装和贴标可能比批准的药品更为复杂ღღღ◈◈，更易发生错误（亦更难发现）ღღღ◈◈。监管程序如标签数量衡算ღღღ◈◈、清场等ღღღ◈◈，以及质量部门的独立检查均应相应加强ღღღ◈◈。

　　包装必须确保临床试验用药品在运输和存贮过程中保持在良好条件ღღღ◈◈。运输过程中所有打开或篡改外包装的情况均应易于发现ღღღ◈◈。

　　在制备“设盲”药品时ღღღ◈◈，盲药状态应维持到需要识别被设盲药品时ღღღ◈◈。中控应包括对外观相似性和被比较的不同药品其它所需特性的相似性检查ღღღ◈◈。

　　应引入赋码系统对“被设盲”药品进行适当标识ღღღ◈◈。编号和随机计算清单必须让药品得到适当的识别ღღღ◈◈，包括在设盲操作中对药品编号和批号的必要追溯ღღღ◈◈。

　　质量控制应包括例如物料和产品取样和检测ღღღ◈◈，从而确保其在经过判定认可其质量符合标准之前不会被放行使用ღღღ◈◈、销售或供应MG不朽情缘官网ღღღ◈◈。

　　每批产品均应根据产品标准文件进行检测ღღღ◈◈，并应符合其标准要求ღღღ◈◈。产品放行通常有2步ღღღ◈◈，即在最终包装之前（散装药品检测）和最终包装之后（成品检测）ღღღ◈◈。

　　散装药品检测应包括所有相关要素ღღღ◈◈，包括生产条件ღღღ◈◈、中控检测结果ღღღ◈◈、生产文件审核以及与产品标准文件和订单的符合性ღღღ◈◈。成品检测应包括（除了散装产品评估以外）所有相关要素ღღღ◈◈，包括包装条件ღღღ◈◈、中控检测结果ღღღ◈◈、对包装文件的审核以及与产品标准文件和订单的符合性ღღღ◈◈。

　　样品应保存在研究所用内包装容器中ღღღ◈◈，或者放在适当的散装容器中ღღღ◈◈，保存至相关临床试验结束或完成之后至少2年ღღღ◈◈。如果样品不是存贮在研究所用包装里ღღღ◈◈，应有稳定性数据来支持所用包装的货架期ღღღ◈◈。

　　对照样品应有足够的数量ღღღ◈◈，允许根据提交用于批准实施临床研究的临床试验药品文档进行至少2次全检ღღღ◈◈。

　　对于留样ღღღ◈◈，可以将最终包装相关信息以纸质或电子记录存贮ღღღ◈◈，前提是该记录能够提供足够的信息ღღღ◈◈。对于对照样品ღღღ◈◈，系统应符合WHO的计算机化系统指南要求ღღღ◈◈。

　　临床试验用药品只能在指定的负责人认证该药品符合相关要求之后才可放行ღღღ◈◈。这些要求包括以下评估（适当时）ღღღ◈◈：

　　批记录ღღღ◈◈，包括检测报告ღღღ◈◈、中控检测包括ღღღ◈◈、变更ღღღ◈◈、偏差和放行报告ღღღ◈◈，证明符合药品标准文件ღღღ◈◈、订单ღღღ◈◈、方案和随机编码要求ღღღ◈◈；

　　如果是无菌药品ღღღ◈◈，则所需灭菌设备的验证程度不应有任何降低ღღღ◈◈。如果批量太小ღღღ◈◈，无菌工艺的验证可能会有问题ღღღ◈◈，因为灌装单位的数量可能不足以进行验证活动ღღღ◈◈。灌装和密封通常是手工操作ღღღ◈◈，有可能影响无菌性的维护ღღღ◈◈。因此更需要注意环境监测ღღღ◈◈。

　　响应投诉进行调查得出的结论应在生产商与申办人（如不同）之间ღღღ◈◈，或在生产负责人与相关临床试验负责人之间进行讨论ღღღ◈◈，以评估是否对试验和产品开发有潜在影响ღღღ◈◈，从而确定原因并采取必要的纠正措施ღღღ◈◈。

　　货品应在规定的放行程序完成之后发送给临床研究方ღღღ◈◈，例如ღღღ◈◈，经过质量检测和申办方批准ღღღ◈◈。2个放行均要有记录ღღღ◈◈。

　　只有例外情况下方可将临床试验用药品从一个试验场所转移至另一个场所ღღღ◈◈。此类转移应可有合理理由ღღღ◈◈，应记录并根据书面程序执行ღღღ◈◈。重新包装或重新贴标一般应由生产商来做ღღღ◈◈。应保存记录ღღღ◈◈，产品和活动应具有全面可追溯性ღღღ◈◈。

　　已发运ღღღ◈◈、使用和回收的药品数量应有记录ღღღ◈◈，进行数量衡算ღღღ◈◈，并由申办人或代表申办人对每个试验场所和每个试验阶段进行核查ღღღ◈◈。只有在对不平衡数量进行调查ღღღ◈◈，得到满意解释ღღღ◈◈，且衡算结果被接受之后方可进行销毁清舞比翼双飞ღღღ◈◈。

　　临床试验ღღღ◈◈：对人药药品的系统性研究（无论是在患者或其它志愿者中进行）以发现或验证临床试验用药品的效果ღღღ◈◈，和/或识别其不良反应ღღღ◈◈，和/或研究药品的吸收ღღღ◈◈、分布ღღღ◈◈、代谢和排泄ღღღ◈◈，目的是确定其有效性和安全性ღღღ◈◈。

　　临床试验通常分为四期ღღღ◈◈。在这些阶段之间无法划出明确的界线ღღღ◈◈，目前对于具体操作和方法学存在不同观点ღღღ◈◈。但是ღღღ◈◈，对于各阶段来说ღღღ◈◈，基于其目的与药品临床开发的关系ღღღ◈◈，可以简单分为以下ღღღ◈◈：

　　一期临床ღღღ◈◈：这是人用新活性成分或新制剂的首个临床试验阶段ღღღ◈◈，通常在健康的志愿者中进行ღღღ◈◈。其目的是对活性成分的安全性ღღღ◈◈，以及药代/药效概况进行初步评估ღღღ◈◈。

　　二期临床ღღღ◈◈：这些治疗试验研究的目的是确定活性ღღღ◈◈，评估在准备使用该药品治疗的适用症患者中活性成分的短期安全性ღღღ◈◈。试验对象数量有限ღღღ◈◈，通常在后期会有比较设计（例如安慰组—控制组）ღღღ◈◈。该阶段亦用于确定适当的剂量范围/给药方案和（如可能）明白剂量-效应关系ღღღ◈◈，从而为大量治疗试验的设计提供优化背景ღღღ◈◈。

　　三期临床ღღღ◈◈：该阶段涉及较多患者群（规模可能会不同）的临床试验ღღღ◈◈，其目的是确定活性成分配方的短中期的安全-有效性平衡关系ღღღ◈◈，同时评估其总体相对治疗价值ღღღ◈◈。所有频发不良反应的模式与概况均必须进行调查ღღღ◈◈，还必须对药品的特殊性质进行探索（例如ღღღ◈◈，临床相关药物相互作用ღღღ◈◈，导致不同效果的因素如年龄）ღღღ◈◈。试验最好是随机双盲ღღღ◈◈，但其它设计也是可以的ღღღ◈◈，例如ღღღ◈◈，长期安全性研究ღღღ◈◈。一般来说ღღღ◈◈，试验实施条件应尽可能接近正常使用条件ღღღ◈◈。

　　四期临床ღღღ◈◈：本阶段是在药品已上市之后的实施的ღღღ◈◈。此类研究是基于上市许可批准的药品特性ღღღ◈◈，一般采用的上市后监管形式MG不朽情缘官网ღღღ◈◈，评估治疗价值或治疗策略ღღღ◈◈。虽然方法可能不同ღღღ◈◈，但四期临床研究应使用上市前研究相民的科学和伦理标准ღღღ◈◈。在药品上市销售之后ღღღ◈◈，设计用于探索新适应症ღღღ◈◈、新给药方法或新复方等的临床研究一般作为新药试验ღღღ◈◈。

　　临床研究员ღღღ◈◈：负责临床研究ღღღ◈◈，负责保护试验对象权利ღღღ◈◈、健康和福祉的人员ღღღ◈◈。研究员必须是经过适当资格确认ღღღ◈◈，法律允许其给药或牙科给药的人员ღღღ◈◈。

　　药品ღღღ◈◈：在本文中ღღღ◈◈，该术语的定义与WHO GCP指南相同ღღღ◈◈，即具备治疗ღღღ◈◈、预防或诊断目的ღღღ◈◈，或旨在改变生理功能ღღღ◈◈，以一种适合人体抛入的剂型呈出的物质或多个物质的组合ღღღ◈◈。

　　药品标准文件ღღღ◈◈：包括有起草详细的加工MG不朽情缘官网ღღღ◈◈、包装ღღღ◈◈、标签ღღღ◈◈、质量控制检测ღღღ◈◈、批放行ღღღ◈◈、存贮条件和运输详细书面指令所需所有信息的参考文件ღღღ◈◈。

　　方案ღღღ◈◈：一份说明临床试验背景ღღღ◈◈、理由和目的ღღღ◈◈，描述其设计ღღღ◈◈、方法学和组织ღღღ◈◈，包括统计学考量及实施和管理条件的文件ღღღ◈◈。该文件应由相关研究员/机构和申办人签字/日期MG不朽情缘官网ღღღ◈◈，亦可作为合同使用ღღღ◈◈。

　　留样ღღღ◈◈：从每个包装轮次/试验期的一批成品中取出的一个包装单位的样品ღღღ◈◈。其保存目的是为了在有需要时进行识别ღღღ◈◈，例如ღღღ◈◈，规格ღღღ◈◈、包装ღღღ◈◈、标签ღღღ◈◈、说明书清舞比翼双飞ღღღ◈◈、批号和有效期ღღღ◈◈。

　　申办人ღღღ◈◈：承担临床试验发起ღღღ◈◈、管理和/或经济支持的个人ღღღ◈◈、公司ღღღ◈◈、机构或组织ღღღ◈◈。如果研究员独立启动并承担所有试验职责ღღღ◈◈，则研究员亦成为申办人角色ღღღ◈◈。